Il nait à Ripley dans le Tennessee. En 1915 son père qui était métayer et jouait un peu de guitare, déménage à Brownsville (Tennessee). Peu de temps après il est blessé à l'oeil droit par une pierre : sa vue en sera pour toujours affectée. Il enregistre ses premiers morceaux à Memphis en 1929 dans une session dirigée par Ralph Peer pour Victor Records. Il enregistrera par la suite pour Decca et Bluebird. Ses enregistrements ont lieu jusqu'en 1941. Il ne fera ensuite qu'une brève apparition dans les studios Sun en 1952 avant d'être redécouvert par Bob Koester et Samuel Charters en 1962. Il est alors devenu complétement aveugle et vit dans une extrême pauvreté. Il reprend une activité musicale à partir de cette date et participe notamment à la tournée de l'American Folk Blues Festival en 1964. Modeste guitariste, Sleepy John Estes est un excellent chanteur, doté d'un style vocal de « pleureur » très particulier et ses textes sont empreints d'un humour ravageur plein de finesse. Plusieurs de ses titres ont été repris par Muddy Waters, Elvis Presley. Son Milk Cow blues a été remanié et chanté par Eddie Cochran dans une version très personnelle. Il meurt le 5 juin 1977 à Brownsville.